原标题：通过FDA专家会评估！强生/传奇、BMS/蓝鸟CAR-T加快迈向前线，百亿美元多发性骨髓瘤市场生变？

  3月15日，美国FDA的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）分别对两款已上市的靶向BCMA的CAR-T产品，即BMS/蓝鸟生物的Abecma以及强生/传奇生物的Carvykti，用于相对前线治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的补充生物制剂许可申请（sBLA）进行了讨论。

  会议结果尘埃落定，无论是Carvykti还是Abecma，专家皆认为拟议适应症的风险－获益评估结果良好。对于Carvykti，11位专家全票支持该治疗产品对相关患者具有有利的风险-获益评估；而对于Abecma，专家则以8票赞同、3票反对的结果，认可该治疗产品对相关患者具有有利的风险-获益评估。

  尽管CAR-T疗法已取得突破性的疗效，但其安全性仍然是监管部门、诊治医生及其患者最为担心的问题。业内认为，美国FDA目前正在对 CAR-T 疗法的继发性 T 细胞淋巴瘤新安全性信号做出详细的调查，并且已对所有 CAR-T 疗法添加继发性癌症黑框警告。在这一背景下，此次ODAC的讨论将有利于行业把握美国FDA 对 CAR-T 细胞疗法的获益风险概况的最新态度。

  从这次积极的结果来看，ODAC依然认可靶向BCMA的CAR-T疗法的长期益处，这在某种程度上预示着药企寻求将相关这类的产品纳入更早的治疗路线或将苦尽甘来。

  按美国癌症中心最新发布的多发性骨髓瘤新药疗法药品统计，2022年全球多发性骨髓瘤治疗药市场规模已超过320亿美元。目前，强生/传奇生物的 Carvykti以及BMS/蓝鸟生物的 Abecma都被美国FDA批准用来医治成人复发性/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者，这些患者此前接受过四种或四种以上的治疗。

  面对广阔的市场需求，这两种疗法的生产商正试图将它们推向更早的治疗阶段。从目前的五线治疗顺序升级，对于这两款药物的长期发展轨迹至关重要。因此，这次ODAC的讨论意见将帮助美国 FDA 决定是不是批准 Carvykti 作为二线多发性骨髓瘤的治疗产品，还有是不是批准 Abecma 作为三线多发性骨髓瘤的治疗产品。

  此次审查基于 Carvykti 的 CARTITUDE-4 试验和 Abecma 的 KarMMa-3 研究的临床数据。在这两项Ⅲ期临床试验的前几个月，与标准药物组合相比，使用两款CAR-T 细胞疗法的死亡率有所增加。美国FDA 尤其担心早期死亡的模式不是由于疾病进展而是由于不良事件。

  因此，美国FDA在关于将BMS/蓝鸟生物的 Abecma 以及强生和传奇生物的 Carvykti应用到多发性骨髓瘤早期治疗线的两项申请中，提出了对临床试验早期死亡案例的担忧。

  Carvykti于2022年获批用于经过4线及以上治疗的多发性骨髓瘤患者。此次评估的是CARTITUDE-4临床数据，入组的是经过1-3线治疗的多发性骨髓瘤患者。

  截至2022年11月1日的中期分析多个方面数据显示，CARTITUDE-4试验已积累了计划最终总生存期分析约三分之一的死亡案例；此时，Carvykti与降低22%的死亡风险相关联。截至2023年12月13日，试验已完成约一半的死亡案例用于最终分析，此时Carvykti带来的生存获益扩大到了43%。

  然而，美国FDA审查人员注意到，在参与这项临床研究的前11个月中，分配至Carvykti组的患者较对照组的死亡可能性更大。但在那之后，Carvykti 扭转了这一劣势。因此，两组的总生存曲线个月时发生了交叉。

  另一款Abecma的KarMMa-3试验中也出现了类似的早期死亡问题。美国FDA审查人员此前表示：“即使整体生存期的后续随访结果在统计学意义上具有非常明显意义，也可能没办法克服早期死亡风险的增加。”

  KarMMa-3 此前表明，与标准联合治疗相比，Abecma 可以将疾病进展或死亡风险降低 51%。当进行无进展生存分析时，最终总生存读数时发生了近一半的死亡，这让Abecma 与初步增加 9% 的死亡风险有关。在 12 月份的数据更新中，当大约四分之三的死亡发生在最终分析之前时，总体生存趋势有所改善，但仍为 1% 的负值。美国FDA 的一项分析发现，在大约 15 个月内，Abecma 组的患者死亡人数比对照组的患者要多。

  对此，BMS 进行了各种探索性分析，以确定可能会引起早期死亡的因素，并认为毒性和生产延误不会导致观察到的早期死亡。BMS在简报文件中表示，早期死亡是由根本没有活到接受 Abecma 治疗的患者造成的，早期死亡和总体人群的生产周转时间相似。

  和BMS的解释相同，强生认为总体生存率的不平衡归因于Carvykti治疗组中部分患者未能及时接受CAR-T疗法，并非由于毒性作用导致。经过对可能会引起这种不平衡的各种各样的因素的进一步评估后，强生发现了在接受CAR-T疗法前桥接治疗强度的差异，虽然其也承认这一因素的确切贡献尚不清楚。Carvykti的情况相对较好，因为跟着时间推移，该药物的整体生存获益逐渐扩大。

  此次ODAC全票支持Carvykti对拟议适应症的风险－获益评估结果良好，也让强生/传奇生物悬着的心放了下来。不过，应美国FDA要求组建的ODAC仅负责审查和评估用来医治肿瘤疾病的人用药物产品的安全性和有效性数据。该委员会根据其评估结果提供非约束性建议，仍需要由美国FDA作出最终药物是否批准的决定。

  据了解，由 CARTITUDE-4 研究支持的sBLA目前正在接受美国 FDA 审查，该申请的处方药用户付费法案 (PDUFA) 的目标日期为2024年4月5日。如果前线治疗顺利获批，Carvykti覆盖的患者人群将扩大到6倍。2023年，Carvykti的销售额为5亿美元，意味着强生预测的50亿美元销售峰值完全有可能实现。

  在欧洲，Abecma和Carvykti作为早期治疗方法也有望获得批准。今年 1 月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）建议批准 Abecma 用于至少两种先前疗法后的 RR MM 治疗。随后在2 月份，CHMP 也对 Carvykti 提出了类似的建议，该委员会支持批准该药用于既往接受过一种疗法的 R/R MM。

  近年来，CAR-T细胞疗法快速的提升，慢慢的变成了肿瘤尤其是血液淋巴系统恶性肿瘤治疗领域最为瞩目的创新疗法。但作为一种创新细胞疗法，CAR-T治疗一直以来都受到监管部门的重点关注。

  2023年11月28日，美国FDA表示接受CAR-T细胞疗法的患者有出现T细胞恶性肿瘤的风险。这源于美国FDA收到了19例来自临床试验和上市后不良事件（AE）数据源中，BCMA、CD19靶向自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤的报告，其中一些严重患者已经住院或造成死亡。

  数据库共报告了六款产品的T细胞淋巴瘤病例，包括吉利德科学旗下Kite Pharma开发的Yescarta和Tecartus，诺华开发的Kymriah，BMS开发的Breyanzi，这四款是靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法；以及传奇生物和强生开发的Carvykti，BMS和蓝鸟生物开发的Abecma，这两款靶向BCMA的自体CAR-T细胞免疫疗法。

  美国FDA在报告中表示，尽管CAR-T产品的总体益处超过其批准使用的潜在风险，但正在对T细胞恶性肿瘤风险进行深入调查，并评估要不要采取监管行动。受CAR-T疗法“严重风险”调查风波的影响，全球长期资金市场的CAR-T细胞治疗板块掀起了巨幅波动。消息甫出，自体T细胞疗法开发商Autolus Therapeutics从4.78美元最高跌至3.05美元，后回涨一些；自然杀伤细胞技术公司Nkarta全天波动，收盘市值下跌约1%；生物科学技术公司Arcellx从开盘的52.95美元，最低跌至48.3美元，最后以51.1美元收盘。

  与强生合作开发Carvykti的传奇生物也在消息发布后跌至57.38美元的低点，后在收盘时回升至59.99美元；BMS股价从49.31美元跌至48.99美元，随后收复大部分失地，收于48.91美元；吉利德的股价则突破了74.92美元大关，之后小幅下跌至74.25美元，最终收于74.51美元。

  安全性调查风波，已足够让相关企业如坐针毡。而两个月后的黑框警告，更是让CAR-T企业们迎来了2024年开年暴击，再添新愁。

  目前，美国FDA已通知诺华、吉利德、BMS、强生/传奇生物需要对以上六种CAR-T疗法的标签上添加黑框警告，标注存在继发癌症风险，引起领域内的广泛关注和讨论。黑框警告是美国FDA要求写明的最高级别的药物不良反应警告，代表该药物具有引起严重的，甚至危及到生命的不良反应的重大风险。

  在黑框警告的压力之下，也让业内人士对于CAR-T的后续销售业绩情况捏了一把冷汗。目前，全球已有10款CAR-T疗法获批上市。随着近期各大药企相继发布2023年业绩报告，大部分CAR-T疗法去年的成绩单也相应出炉。有多个方面数据显示，2023年，海外市场CAR-T销售总额超37亿美元，同比增长37%左右。

  业内人士认为，本次ODAC的积极意见肯定了两款靶向BCMA的CAR-T疗法总体益处继续超过了它们在已批准用途中的潜在风险，坚定了相关制药企业的开发信心。但CAR-T治疗的未来发展需要更加多的科学研究和监管积累，以确保患者的安全和疗效。当前，监管部门对CAR-T治疗的监管态度仍然非常谨慎，特别是在治疗应用领域扩展到非恶性肿瘤时，将会面临更加严格的监督管理要求。返回搜狐，查看更加多